Действие сериала и манги происходит в мире альтернативного средневековья. В этом мире люди сосуществуют с оборотнями -йома, питающимися человеческим мясом. Принимая облик своих жертв, йома могут скрываться среди людей. Кроме того, съев мозг человека, чудовище может завладеть его воспоминаниями, становясь, таким образом, практически неотличимым от него.
С целью борьбы с йома безымянная тайная Организация создала орден могучих воинов, получивших прозвище «клеймор» из-за своих огромных двуручных мечей. Процесс создания клеймор подразумевает введение в человеческий организм крови и плоти йома. В результате на свет появляются полулюди-полумонстры, которые сильнее и зачастую умнее чистокровных йома. Эти полукровки способны чувствовать йома, принявшего человеческое обличье.
Город, чье население страдает от набегов йома, может направить запрос в Организацию с просьбой убить монстров, орудующих на его территории. Приняв запрос, Организация посылает туда клеймор, и в случае успешного убийства йома представитель Организации забирает у горожан плату.
Каждая клеймор приобретает способность использовать йоки-силу, используемую йома для превращений и прочих сверхъестественных действий. Используя силу йома, клеймор постепенно утрачивает свою человеческую природу и может превратиться в чудовище страшнее любого обычного йома. Этот процесс называется Пробуждением (Kakusei). Как правило, клеймор предпочитает смерть Пробуждению; для этого она посылает одной из своих соратниц так называемую Чёрную Карту-просьбу об умерщвлении. Если же клеймор пробуждается, она теряет последние остатки человечности и превращается в хищника, обладающего разумом, но желающего только убивать.